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女人天天干夜夜爽视频 施一公新文章揭示PSH蛋白晶体结构

时间:2012/12/24阅读:1999
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2012年12月19日,清华大学生命科学学院施一公教授带领其研究组在《自然》杂志以研究长文(Research Article)的形式发表了题为《早老素家族天冬氨酸膜整合蛋白酶的结构》(Structure of a presenilin family intramembrane aspartate protease)的研究论文,报道了人的早老素蛋白(presenilin) 在古细菌Methanoculleus marisnigri JR1中同源蛋白PSH的晶体结构。

阿兹海默症(Alzheimer disease,AD),又称老年痴呆症,是一种致死性神经退行性疾病。目前研究认为,阿兹海默症是由于γ-secretase活性中心蛋白早老素(presenilin)发生突变,从而导致其对底物淀粉样前体蛋白(APP)的酶切位点发生改变,形成更容易在大脑中沉积的β淀粉样蛋白(Aβ)导致的。因此, 对γ-secretase活性中心蛋白早老素的晶体学研究,能够帮助人们更清楚地了解阿兹海默症的发病机理,进而为阿兹海默症提供理论依据。

施一公教授的研究组一直以来将γ-secretase及其同源蛋白的结构与功能作为主要研究方向。经过多年努力,他们今年获得了早老素在古细菌中同源蛋白PSH的结构。PSH与人源早老素蛋白有着高达50%的序列相似性,进化上高度保守。PSH蛋白三维晶体结构呈现出全新的“presenilin fold”折叠方式。该蛋白由9个跨膜螺旋组成,穿膜螺旋1-6形成N端结构域(NTD),7-9形成C端结构域(CTD);两个催化残基天冬氨酸(D162和D220)分别位于穿膜螺旋6和7上,并且包埋在膜内。通过结构分析,并且结合之前相关的生化研究结果,研究组提出了底物以及水分子进入PSH的通道模型。之后,研究组又基于序列的高度保守性,利用计算机同源建模,搭建了人源早老素蛋白的三维结构。根据该模型,进一步对引发阿兹海默症相关早老素突变残基进行了生化研究。

在这篇新文章中,研究人员报告了来自黑海甲烷袋状菌JR1的presenilin/SPP同源物(PSH)的晶体结构。这一蛋白酶包括9个跨膜区 (TMs),采用了一种从前未报告过的蛋白质折叠方式。其氨基(N)端区域,由TM1–6构成,形成了一种马蹄形状的结构,环绕着TM7–9构成的羧(C)基端区域。两个催化天冬氨酸残基定位在TM6和TM7的胞质侧上,空间上相互接近。水分子通过N端和C端区域之间的一个大口袋接近催化天冬氨酸。

通过这一结构分析,研究人员获得了对presenilin/SPP家族膜内蛋白酶的认识。从而为未来更深入地了解presenilin、γ-secretase和SPP的结构和机制提供了重要的框架。

这一研究是施一公教授继2006年和2007年在《自然-结构与分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)和《科学》(Science)分别发表Rhomboid和Site-2 protease两个家族的膜整合蛋白酶的晶体结构之后,对zui后一个家族,天冬氨酸膜整合蛋白酶的重要结构生物学研究成果,推近了人们对阿兹海默症致病机理的认识和理解,也为之后基于晶体结构的药物设计和筛选打下了良好的基础。

清华大学生命科学学院王佳伟博士参与合作,生命科学学院的博士研究生李晓淳和党尚宇为文章的共同*作者。

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