女人天天干夜夜爽视频 施一公新文章揭示PSH蛋白晶体结构

2012年12月19日，清华大学生命科学学院施一公教授带领其研究组在《自然》杂志以研究长文（Research Article）的形式发表了题为《早老素家族天冬氨酸膜整合蛋白酶的结构》（Structure of a presenilin family intramembrane aspartate protease）的研究论文，报道了人的早老素蛋白（presenilin） 在古细菌Methanoculleus marisnigri JR1中同源蛋白PSH的晶体结构。

阿兹海默症（Alzheimer disease，AD），又称老年痴呆症，是一种致死性神经退行性疾病。目前研究认为，阿兹海默症是由于γ-secretase活性中心蛋白早老素（presenilin）发生突变，从而导致其对底物淀粉样前体蛋白（APP）的酶切位点发生改变，形成更容易在大脑中沉积的β淀粉样蛋白（Aβ）导致的。因此， 对γ-secretase活性中心蛋白早老素的晶体学研究，能够帮助人们更清楚地了解阿兹海默症的发病机理，进而为阿兹海默症提供理论依据。

施一公教授的研究组一直以来将γ-secretase及其同源蛋白的结构与功能作为主要研究方向。经过多年努力，他们今年获得了早老素在古细菌中同源蛋白PSH的结构。PSH与人源早老素蛋白有着高达50%的序列相似性，进化上高度保守。PSH蛋白三维晶体结构呈现出全新的“presenilin fold”折叠方式。该蛋白由9个跨膜螺旋组成，穿膜螺旋1-6形成N端结构域（NTD），7-9形成C端结构域（CTD）;两个催化残基天冬氨酸（D162和D220）分别位于穿膜螺旋6和7上，并且包埋在膜内。通过结构分析，并且结合之前相关的生化研究结果，研究组提出了底物以及水分子进入PSH的通道模型。之后，研究组又基于序列的高度保守性，利用计算机同源建模，搭建了人源早老素蛋白的三维结构。根据该模型，进一步对引发阿兹海默症相关早老素突变残基进行了生化研究。

在这篇新文章中，研究人员报告了来自黑海甲烷袋状菌JR1的presenilin/SPP同源物（PSH）的晶体结构。这一蛋白酶包括9个跨膜区 （TMs），采用了一种从前未报告过的蛋白质折叠方式。其氨基（N）端区域，由TM1–6构成，形成了一种马蹄形状的结构，环绕着TM7–9构成的羧（C）基端区域。两个催化天冬氨酸残基定位在TM6和TM7的胞质侧上，空间上相互接近。水分子通过N端和C端区域之间的一个大口袋接近催化天冬氨酸。

通过这一结构分析，研究人员获得了对presenilin/SPP家族膜内蛋白酶的认识。从而为未来更深入地了解presenilin、γ-secretase和SPP的结构和机制提供了重要的框架。

这一研究是施一公教授继2006年和2007年在《自然-结构与分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）和《科学》（Science）分别发表Rhomboid和Site-2 protease两个家族的膜整合蛋白酶的晶体结构之后，对zui后一个家族，天冬氨酸膜整合蛋白酶的重要结构生物学研究成果，推近了人们对阿兹海默症致病机理的认识和理解，也为之后基于晶体结构的药物设计和筛选打下了良好的基础。

清华大学生命科学学院王佳伟博士参与合作，生命科学学院的博士研究生李晓淳和党尚宇为文章的共同*作者。